Autor del comentario
Sebastián Alberto Brescia 
Hospital Seccional Eduardo Canosa, Endocrinología y Metabolismo, Puerto Santa Cruz, Argentina

La enfermedad cardiovascular es la primera causa de mortalidad y morbilidad en pacientes con diabetes mellitus (DBT), alcanzando el 70% de todas las causas.¹ Los adultos con DBT presentan de 2 a 4 veces mayor riesgo de padecer enfermedad cardiovascular (CV), con un incremento asociado al mal control glucémico.² Entre las manifestaciones más comunes se destacan la insuficiencia cardíaca (IC), la enfermedad arterial periférica, la enfermedad coronaria, la enfermedad cerebrovascular, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética y la neuropatía autonómica cardiovascular.³ Teniendo en cuenta dicho dato, es importante valorar, no solo el efecto hipoglucemiante de un fármaco, sino también su impacto en la prevención de complicaciones CV. En este contexto el estudio de los Inhibidores de SGLT2 (iSGLT2), también llamados gliflozinas, adquiere especial

relevancia en consonancia con el impacto cardiovascular de la DBT.
El uso de los iSGLT2 supone un cambio de paradigma en el tratamiento de la DBT en base a su mecanismo de acción, ya que su efecto principal no depende de la insulina.
En condiciones de normalidad el 99% de la glucosa filtrada por el glomérulo es absorbida en el Tubulo Contorneado Proxinalpor medio de dos cotransportadores de glucosa dependientes de sodio SGLT1 y SGLT2.⁴ Las gliflozinas inhiben selectivamente el SGLT2 lo que genera que el 90% de la glucosa no se absorba y se elimina por orina generando glucosuria con la consecuente disminución de la glucosa plasmática, mecanismo que demostró importantes beneficios a nivel cardiovascular, metabólico, renal y hemodinámico.⁵
Si la glucosa supera el umbral renal (180 mg/dl) se excede la capacidad de reabsorción de los transportadores y se produce la excreción de glucosa por orina. Este transporte es activo en contragradiente y utiliza la energía electroquímica del sodio.⁶ En la diabetes 2 el cotransportador SGLT2 es up regulado y aumenta la absorción de la glucosa lo cual es una respuesta adaptativa en la diabetes para conservar glucosa como fuente de energía elevando un 20% el umbral para la reabsorción.⁷ La acción de iSGLT2 produce por tanto bloqueo de la reabsorción de glucosa con disminución de la HbA1c, de la grasa corporal total y del ácido úrico plasmático, disminución de la absorción de sodio que resulta en natriuresis con mayor entrega a la macula densa de sodio, lo que va a producir disminución de la hipertensión intraglomerular, de la hiperfiltración intraglomerular y en consecuencia disminución de la proteinuria, de la presión arterial, del volumen plasmático, de la poscarga, de la precarga y de la tensión del ventrículo izquierdo, estos últimos justifican el beneficio CV de dichos fármacos.^8,9
Los primeros hallazgos con resultados óptimos se evidenciaron en pacientes con DBT2 en el año 2015 a través del estudio sobre empagliflozina (Empa-reg)¹⁰, seguidos de canagliflozina (CANVAS)¹¹ año 2017 y dapagliflozina (DECLARE-TIMI 58)¹² en el año 2019, donde se observó una disminución de la hospitalización por IC pero no mostró una reducción significativa del punto final combinado de muerte CV, infarto agudo de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal (MACE) ni en la mortalidad CV. En posteriores estudios se observó un impacto mayor en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr), al disminuir eventos CV, hospitalización por IC, muerte CV y por todas las causas. Dichas observaciones dieron el marco para el estudio de estas drogas en pacientes con IC en independencia de presentar DBT como antecedente.
El estudio pionero en relación al uso de iSGLT2 en IC fue el DAPA-HF¹³ en el año 2019, donde se evaluó el impacto de dapagliflozina en pacientes con IC con y sin DBT, seguido del estudio EMPEROR-reduced¹³ en el año 2020 donde se valoró empagliflozina. Estos dos artículos se enfocaron en pacientes que presentaban ICFEr, con buena adherencia al tratamiento y mostraron similitudes en términos de muertes CV, por cualquier causa y hospitalización por IC, independientemente de las metas glucémicas, también se observó mejoría en la clase funcional y en la calidad de vida de los participantes. La publicación del estudio EMPA-RESPONSE-AHF¹⁴ también evidencio reducción de MACE, hospitalización por IC y muerte CV.
Otro apartado que merece mención es la disminución en la progresión de la enfermedad renal de los iSGLT2 que se observó con mayor precisión en el estudio DAPA-CKD¹⁵ que reclutó pacientes en contexto de enfermedad renal crónica, dando sustento a iguales observaciones en anteriores estudios, que mostraban disminución en la progresión a daño renal.
En relación a los efectos adversos se reportaron eventos relacionados a fracturas, amputaciones, infecciones urinarias recurrentes, gangrena genital (enfermedad de Fournier) y cetoacidosis en uso combinado con insulina.¹⁶
Los iSGLT2 cambiaron el paradigma del tratamiento de la DBT pasando de una visión glucocentrica a un enfoque holístico, integral y centrado en las complicaciones. Hoy el manejo de la DBT significa mucho más que solo el control de los valores glucémicos. Se valora la eficacia metabólica, la seguridad renal y cardiaca, parámetros que las gliflozinas parecen cumplir. Datos que llevaron a plantear modificaciones en los algoritmos de tratamiento de la DBT, estableciendo a los iSGLT2 como primera línea en pacientes con alto riesgo de enfermedad CV o enfermedad CV establecida y su uso en pacientes con ICFEr.
El presente metaanálisis viene a dar luz a los interrogantes relacionados al uso de los iSGLT2, mostrando a través de un trabajo de alto rigor científico y de alta calidad metodológica, los beneficios relacionados al uso de los iSGLT2 en diferentes subgrupos, estableciendo que los efectos de las gliflozinas a nivel cardiovascular constituyen un efecto de clase, reduciendo la muerte CV y por cualquier causa, MACE, hospitalización por IC, daño renal agudo, y enfermedad renal crónica, también nos aporta datos sobre eventos adversos indicando que no existe riesgo significativo en amputaciones, fracturas óseas, hipoglucemias, eventos tromboembólicos e infección urinaria, estableciendo de esta forma la eficacia y seguridad en el uso de los iSGLT2 en pacientes con diabetes, enfermedad renal crónica, con riesgo CV y enfermedad CV establecida. Aun queda mucho por investigar, pero el futuro es prometedor.
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